多囊卵巢综合征患者体外促排卵方案的选择。

多囊卵巢综合征（PCOS）患者通常表现为闭经或月经稀少、无排卵和不孕。多囊卵巢综合症的促排卵结果可能是多卵泡发育、卵巢过度刺激

多囊卵巢综合症常常导致多个卵泡发育，卵巢过度刺激综合征（OHSS）的高发率，多胎妊娠，未能服用排卵药物或卵泡期延长而黄体化过早。目前，有许多促进排卵的药物和促进排卵的疗法可供临床使用。本文介绍并比较了目前针对多囊卵巢综合征的排卵方案。

多囊卵巢综合征（PCOS）是由Leventhal和Stein在1935年首次描述。主要的内分泌特征是高雄激素血症、高胰岛素血症、黄体生成素（LH）水平增加以及LH与促卵泡素（FSH）的比例增加。

患者通常患有闭经或月经稀少、无排卵和不孕症。促排卵是治疗有生育需求的育龄妇女的主要手段。理想的目标是尽可能地实现生理性排卵，单卵泡发育和排卵，并避免卵巢过度刺激综合征（OHSS）和多胎妊娠。

1.促进排卵的不同方案及其效果

1.1 氯米芬

克罗米芬于1961年由格林-布洛特首次用于治疗多囊卵巢综合症。其作用机制是与下丘脑的雌激素受体竞争性结合，从而逆转内源性活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制，增加下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲，导致LH和FSH分泌增加。LH和FSH分泌增加，从而促进卵泡发育和排卵。克罗米芬是一种有效的排卵药物，排卵率为80-90%，怀孕率为40-50%。研究表明，在月经的第二、第三、第四或第五天给予克罗米芬时，排卵或怀孕率没有差别。治疗的最低有效剂量为50-200mg/d，通常不超过6个排卵周期。对怀疑有克罗米芬耐药性的患者，可将克罗米芬延长至8天，或加入地塞米松或二甲双胍以改善对克罗米芬的反应。

1.2 促性腺激素 有些患者对克罗米芬没有反应，或者尽管有卵泡发育，但没有实现怀孕。促性腺激素可用于促进排卵。常用的方案有以下几种。

1.2.1 20世纪70年代，PCOS患者的经典排卵治疗方法是传统的积聚剂量调节。人类绝经期促性腺激素（hmg）! 150 U/d，每3-5天增加1/2的剂量，直到卵巢有反应。然而，OHSS的发生率很高（1.1%至14%）。

1.2.2 低剂量渐进式protoclo方案是基于Brown等人在1996年提出的FSH阈值的概念，根据这一概念，PCOS患者由于受到高睾酮水平、卵泡发育受损和抑制素分泌增加的影响，FSH水平长期处于低位。考虑到单个卵泡发育所需的FSH阈值的个体间差异，建议每3-5天逐渐增加FSH水平，增加初始剂量的10-30%，以增加卵泡的数量。

低剂量递增疗法是目前最常用于PCOS患者的促排卵方法。采用这种方案，OHSS的发生率很低（0%至0.5%），多胎妊娠率很低（6%至18%），第一个周期的妊娠率很高（11%至17%）。比较传统增量疗法和低剂量增量疗法的前瞻性研究已证实后者的安全性和有效性。

1.2.3 减少剂量方案

这个方案是基于这样的假设：高的初始FSH剂量可以复制周期中期的FSH峰值，并且优势卵泡比小卵泡对FSH更敏感。周期妊娠率从10.8%到17%不等，与降级方案相比没有显著差异。多胎妊娠和OHSS的发生率很低。在比较低剂量递增方案和递减方案的排卵情况时，两组在单卵泡发育、排卵率和妊娠率方面没有显著差异。低剂量递减方案被推荐，因为其剂量较低，OHSS的发生率较低。然而，使用这种方案的患者的卵泡期更长，尤其是高FSH的患者。

1.2.4 顺序性低剂量方案

该方案结合了前两种方案的特点，从低剂量升级开始，FSH剂量减半，直到绒毛膜促性腺激素日，即优势卵泡直径为14毫米时（HCG日：当优势卵泡达到18毫米时，给予HCG以促进卵泡排卵）。其机制是初始FSH剂量超过FSH阈值以启动卵泡招募，选择优势卵泡后血清FSH水平降低，以及优势卵泡在卵泡后期对FSH的敏感性增加。一旦优势卵泡形成且FSH剂量保持不变

剂量，FSH阈值窗口就会增加，导致多个卵泡的发育。随机的前瞻性试验表明，连续的低剂量治疗与低剂量的递增治疗一样有效。两种方案具有相同的妊娠率和安全性，连续的低剂量方案可降低雌激素水平和FSH日中等大小卵泡（14-15毫米）的数量。因此，基于卵泡选择机制的序贯低剂量方案是更适合生理学的促排卵方案。

1.2.5 克罗米芬和HMG单剂量联合方案（最小刺激方案） 克罗米芬100md/d，连续5天，从月经第三天开始，HMG 150 U，在第九天单剂量。克罗米芬加HMG的单剂量与IUI周期中全HMG的比较。结果显示，两组之间的怀孕率没有显著差异，而费用和所需的超声监测则有所减少。克罗米芬加上单剂量的HMG被认为是一种有效的排卵方案，适合于初级使用，因为它避免了OHSS。

1.3 脉冲GnRH GnRH主要用于下丘脑性无排卵或闭经患者的排卵，也可用于治疗POCS和Kallman综合症、精神性厌食症等。Bayram等人总结了4项随机对照试验，比较了57名女性受试者的以下4种治疗方案。

GnRH与HMG相比，GnRH加FSH与FSH相比，GnRH加GnRH与事先服用GnRH-a后的GnRH相比，GnRH加GnRH与事先服用GnRH-a后的氯米芬相比。与FSH相比，GnRH加FSH的排卵率优势比（OR）为16，GnRH加GnRH的排卵率优势比为7.5。

Imani前瞻性地研究了一组耐克罗米芬的PCOS患者。以下公式是由多元统计分析得出的。FSH初始剂量4X体重指数（kg/m2）+32X氯米芬抗性（1代表抗性；0代表非抗性）+7X基础游离胰岛素生长因子l（IGF-1）（ng/ml）+6X基础FSH水平（U/L）-51.游离IGF-l可以用胰岛素/葡萄糖比率代替。公式。FSH起始剂量=3.5倍体重指数+35.6倍克罗米芬抗性（1代表抗性；0代表非抗性）+6.7倍基础FSH水平+2.6倍胰岛素/葡萄糖比率-32.5.该公式的有效性需要在进一步的前瞻性对照研究中得到证实。以前排卵周期使用的FSH起始剂量和卵巢反应是当前周期FSH起始剂量的直接指导。对于有OHSS史的患者，37.5U的起始剂量是首选（75U）。应该注意的是，随着治疗周期的进展，平均治疗天数减少，但平均每日促性腺激素剂量逐渐增加。

3 促性腺激素类型的选择

HMG同时含有FSH和LH。随着技术的改进和纯度的提高，许多研究对不同成分和纯度的促性腺激素进行了比较。HMG、尿源性FSH（uFSH）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组的FSH（rFSH）。尽管尿源性HMG已被证明对多囊卵巢综合症患者的排卵有效，但由于rFSH纯度高、质量稳定、疗效好，而且多囊卵巢综合症患者往往有升高的LH水平，这使得使用rFSH排卵在生理上更可行，因此rFSH正逐渐成为多囊卵巢综合症患者的另一种选择。

BAYRAM等人收集了四项比较rFSH和uFSH的随机对照试验，发现在排卵率、怀孕率、流产率、多胎妊娠率和OHSS率方面没有显著差异。Gleicher等人的结论是，rFSH更安全，但就结果和成本而言，uFSH更受欢迎。根据年龄和卵巢反应，uFSH在年轻妇女中更受欢迎，而rFSH在年龄较大或较年轻的合并卵巢抵抗的妇女中受欢迎。

4 排卵前治疗

Mulders的统计表明，肥胖、高LH水平和胰岛素抵抗与怀孕率呈负相关，而排卵正常的妇女的流产率则增加。因此，临床重点已越来越多地转向排卵前的治疗，如减肥和增加胰岛素敏感性。

4.1 GnRH-a的内源性LH水平升高，可能会导致黄体生成过早，自然流产的发生率增加。Hugues等人对耐氯米芬的PCOS患者进行了META分析。结果显示，在FSH/HMG之前给予GnRH-a，每个周期的临床妊娠率没有明显增加（OR,1.50;95%CI:0.72-3.12），OHSS的发生率增加（OR,1.4;95%CI:0.5-3.92），但没有达到统计学意义。Nugent等人的META分析结果显示，在没有GnRH-a的情况下，FSH的OHSS发生率低于HMG（OR,0.20;95% CI:0.08-0.46），而加入GnRH-a后，OHSS的发生率增加（OR,3.15;95% CI :1.48至6.70）。有一种趋势是怀疑在FSH刺激方案中加入GnRH-a可能会增加怀孕率。然而，与传统的、低成本的HMG相比，uFSH的广泛使用并没有提高怀孕率，反而增加了OHSS的发生率。由于研究数据不足，不能对流产和多胎妊娠做出结论。因此，不建议在PCOS患者中使用GnRH-a进行排卵治疗。

4.2 胰岛素增敏剂 近年来，一些研究报道了使用胰岛素增敏剂来减少高胰岛素血症对PCOS患者排卵的影响。随机对照试验的结果表明，尽管胰岛素增敏剂不能明显促进排卵，但它们可以改善子宫内膜功能，降低PCOS患者的流产率。一项研究显示，随机分配到各组的耐克罗米芬的PCOS患者在FSH周期前一个月接受二甲双胍（1500mg/d），以促进排卵。